2021年12月24日讀畢需時 10 分鐘

腸道菌群對心血管病的影響

已更新：2022年7月15日

腸道菌群對心血管病的影響

腸道菌群是一類寄居在人體胃腸道中數量龐大、種類繁多的微生物群，包含15000～36000個細菌種類，總體數量約是人體細胞總數的10倍，是調節宿主代謝活動及調控腸道免疫屏障和生物屏障的重要微生物群，與心血管疾病聯繫密切。腸道菌群紊亂可破壞機體正常代謝，增強體內氧化應激反應，並通過內毒素移位到體循環而加劇全身性炎症，是心血管疾病發生、發展的重要因素之一。而心血管疾病患者血流動力學的變化可進一步改變其腸道的形態、功能以及腸道菌群組成，從而造成疾病惡化。

腸道菌群並非是生來就有的，它們實際上是「外來戶」。在母體子宮內，胎兒所處的是一個幾乎無菌的環境，因此胎兒腸道內也是無菌的。當胎兒出生之後的幾天內，細菌通過分娩時陰道物質攝入、哺乳時的口腔攝入以及空氣吸入等途徑進入新生兒體內，並在腸道內定植，形成新生兒最初的腸道菌群。隨著嬰兒的成長，腸道菌群的種類結構逐漸趨於穩定，最終形成成熟的腸道菌群。這些微小的生物的群體就這樣不知不覺的定居到人體之內，悄無聲息的與主人相隨一生。

人類腸道微生物群由超過3500種細菌組成。腸道細菌中95%以上可歸為3個菌門：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門，其中厚壁菌門和擬桿菌門占絕對優勢，厚壁菌門細菌數量最多，由乳桿菌屬、支原體、芽胞桿菌屬、梭菌屬等200多個菌屬組成，擬桿菌門包括20多種菌屬。

在正常成年人腸道內共存有500到1000種不同的細菌，而在腸道內容物中含有大量的革蘭陰性需氧菌及專性厭氧菌，其密度在腸腔內逐漸增高：在空腸內密度約為104/克、在回腸末端約為107/克，而在結腸內厭氧菌總量就已接近1012/克，估算細菌佔據了60%的糞便量。人體大部分的生理功能是人體與正常微生物群共同進化過程中形成的共生生活的結果，腸道微生物菌群在人體內發揮的各種生理作用，人體代謝所需要的酶類有35%以上是由正常微生物群合成的，對宿主健康起著非常重要的作用。

隨著微生態學的發展，人們發現腸道菌群特別是雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌可以促進膽固醇的排泄，提高機體的抗氧化能力。腸道菌群對膽汁酸以及膽固醇的代謝與吸收直接影響著血膽固醇的水平，而膽固醇水平的高低又是影響動脈粥樣硬化發生、發展的重要因素，因此，腸道菌群與動脈粥樣硬化之間存在一定的聯繫。

腸道菌群紊亂通常包括細菌數量、種類的變化以及細菌移位。目前研究表明，腸道菌群紊亂對心血管疾病的影響機制主要包括4個方面：

① 腸道菌群紊亂導致細菌內毒素移位，並促進炎症因子釋放而導致炎症反應；

② 腸道菌群紊亂導致物質代謝異常，從而引發心血管疾病，如脂質和色氨酸代謝；

③ 腸道菌群紊亂促進體內氧化應激反應，加重心血管疾病發展；

④ 腸道菌群基因對宿主的影響。

【炎症反應】

腸道菌群多由革蘭陰性菌組成，故細菌移位往往伴隨著細菌內毒素在循環系統的增加。細菌內毒素由脂多糖或類脂成分組成，主要由腸道內凋亡或自溶的革蘭陰性菌細胞壁破裂產生。心血管疾病患者腸道屏障功能被破壞，是導致相關細菌過度增殖以及血漿內毒素濃度升高的主要原因。細菌內毒素可損傷內皮細胞，刺激粒細胞和吞噬細胞釋放兒茶酚胺，對腸灌注產生不利影響，同時增加活躍的交感緊張，加劇心血管疾病的發生。血漿中內毒素可作用於單核細胞和巨噬細胞，促進腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）等促炎性細胞因子的釋放。細菌內毒素和促炎性細胞因子的釋放會進一步損傷患者內皮細胞，改變腸道通透性，形成正反饋迴路，導致心血管疾病患者處於長期且愈加嚴重的炎症反應中，減弱心臟功能。

【脂質代謝】

˙腸道菌群是脂質代謝的主要參與者，其中高脂飲食是心血管疾病產生並加重的重要外源性因素，血膽固醇和甘油三酯水平與心血管疾病的發病率密切相關。高脂飲食在代謝過程中可影響腸道菌群結構，增加腸道內腸桿菌，並減少雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌。還可抑制腸上皮緊密連接蛋白Occludin和ZO-1 的表達，影響腸上皮的完整性，致使腸道通透性及內毒素水平增加。同時，腸道菌群紊亂可進一步影響脂質代謝。研究發現，腸道中擬桿菌增多與體內脂肪蓄積相關，擬桿菌可提高脂蛋白酶的活性，抑制體內禁食誘導脂肪因子的表達，降低骨骼肌中脂肪酸的氧化，導致脂肪積累，增加心血管疾病發生風險。

˙膽汁酸是膽固醇在肝臟的代謝產物，在脂肪代謝中具有重要作用。雙歧桿菌、乳酸桿菌可產生結合膽鹽水解酶，將結合膽鹽轉變為遊離膽鹽，而遊離膽鹽疏水性增加，不易被重吸收進入腸肝循環，大部分通過糞便排出體外。此時肝臟會更多地利用血清膽固醇重新合成膽汁酸以保證正常的脂肪消化，從而實現降血脂的作用。因此，宿主腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌等菌屬數量減少可降低血中膽固醇的轉化利用，使血脂升高。

˙膳食膽鹼、磷脂醯膽鹼依賴於腸道菌群的代謝產物－氧化三甲胺（TMAO）能增加心血管疾病的患病風險。磷脂醯膽鹼主要來源於雞蛋、牛奶、肝臟、紅色肉類、魚類等，在腸道中首先被腸道菌群代謝生成三甲胺（TMA），TMA在肝臟黃素單加氧酶（FMO）的作用下形成TMAO，進而通過調節巨噬細胞表面清道夫受體的表達水平，參與動脈粥樣硬化過。

【氧化應激】

˙氧自由基含量升高與動脈粥樣硬化早期斑塊的形成密切相關，炎症相關的激素和細胞因子可刺激斑塊部位的心肌細胞產生氧自由基。氧化應激發生時，內皮型NO合酶（eNOS）來源的NO和煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸來源的氧陰離子發生反應，形成過氧亞硝基（ONOO－），ONOO－作用於內皮祖細胞，降低eNOS活性，加重血管內皮損傷。活性氧簇（ROS）可對低密度脂蛋白（LDL）氧化修飾，氧化型低密度脂蛋白與巨噬細胞上清道夫受體高度親和，趨化單核細胞和淋巴細胞至內皮下間隙釋放炎症因子，促進平滑肌細胞增殖，巨噬細胞中聚積大量的膽固醇酯，形成泡沫細胞，導致動脈粥樣硬化形成。

˙尿酸具有抗氧化性，但高濃度尿酸則表現為促氧化作用。血尿酸水平升高可導致血中亞硝酸鹽/硝酸鹽含量增加、NO生物利用度降低以及氧化應激發生。冠心病患者腸道菌群對尿酸的分解活性增強，血尿酸水平明顯升高，表明腸道菌群可能在冠心病患者尿酸代謝中具有重要作用。

【色氨酸代謝】

˙食物中的色氨酸經腸道大腸桿菌分解後可產生硫酸吲哚酚（IS），系統性IS水平升高可誘導左心室肥大，增加慢性腎病患者患心血管疾病的風險。在內皮細胞中，IS能通過誘導NADPH氧化酶，促進超氧化物和過氧亞硝酸鹽的生成，抑制NO的生成及內皮細胞活性和生長，引起內皮功能障礙。體外研究顯示，IS能夠促進心肌成纖維細胞膠原的合成和細胞肥大，刺激人單核細胞中TNF-α、IL-6、IL-1β的表達。

腸道菌群對動脈粥樣硬化的影響

˙在動脈粥樣硬化多種族(MESA)研究中，Aielo等觀察了999名健康人群包括幽門螺桿菌在內的4種病原體(肺炎支原體、單純皰疹病毒-1、巨細胞病毒)對缺血性心臟病的影響，結果顯示，低教育水平人員和高心理社會壓力人群體內血清幽門螺桿菌抗體水平明顯升高，並且伴隨心血管事件的發生率增加。此批人群當中檢查到13位健康人和12例患有長期輕微中風、腦血管阻塞或斑塊阻塞眼部血管引起暫時失明的動脈粥樣硬化患者糞便中的細菌複合物，發現中風患者往往攜有1種稱為瘤胃球菌屬細菌(Ruminococcusbacteria)。此外，這些患者也擁有更多的Collinsella菌種。這些研究顯示：腸道菌群與動脈粥樣硬化關係密切。

腸道菌群影響動脈粥樣硬化的可能機制

˙腸道不健康細菌可通過增加食物中的能量吸收、引起慢性低度炎症、調節脂肪酸代謝、分泌腸衍生肽等機制影響動脈粥樣硬化的形成和發展。腸道菌群以多糖為主要營養來源，部分多糖可被轉換為易消化的物質，如單糖、短鏈羧酸，它們為細菌或宿主提供能量。腸道菌群的改變有可能導致宿主代謝失調，有利於能量的獲得及相關的炎症反應的啟動。

˙在實驗中，高膽鹼飲食顯著擴大動脈粥樣硬化背景小鼠斑塊面積，而應用廣譜抗生素可抑制這種作用。因此膽鹼代謝產物很有可能是通過擴大泡沫細胞產生而促進動脈粥樣硬化，進而增加心血管疾病發病風險的。

糟糕的腸道菌可能是一直被忽略的心血管危險因子

˙大多數人都知道，要避免心臟病，必須控制高血壓、膽固醇、不要抽菸等，但這些危險因子並不能解釋年輕人、女性為什麼罹患心臟病，最新的研究證明，糟糕的腸道菌可能是一直被忽略的心血管危險因子。

˙過去有大量的研究已經表明健康的腸道菌群可以降低心臟病的風險，剛發表在《歐洲心臟期刊（European Heart Journal）》首度證實，對人類也是如此。測量心臟病發或中風的方法之一就是測量動脈彈性程度，近來被發現動脈硬化和高膽固醇或吸菸關係並不如此密切，反而發炎（inflammation）更是動脈硬化的重要因子。

腸道菌群作為心血管功能和疾病的新調節因數

① 腸道菌群失調改變短鏈脂肪酸生成，並通過黃素單加氧酶增加N-氧化三甲胺（TMAO）的生成，促進腸道通透性及脂多糖（LPS）與肽聚糖（TG）的易位；

② LPS與TG分別通過TLR4受體及NOD蛋白引起炎症反應；

③ 腸道菌群失調通過法尼醇X受體（FXR）及G蛋白偶聯膽汁酸受體（TGR5）影響膽汁酸信號；

④ 上述過程引起的氧化應激及炎症反應可能促進心血管疾病的發展；

★腸道益菌種多樣性較低者發炎指越高而罹患心血管病變風險更高

˙喝咖啡燙到舌頭、切菜切到手指，發炎是身體對受傷的正常反應，但如果太常發炎，或持續發炎，形成了慢性發炎，便會導致如關節炎、濕疹等各種自體免疫疾病。

˙這個研究發現，當一個人的發炎指數愈高，罹患心臟病和動脈粥樣硬化的風險就越高。研究者英國倫敦諾丁瀚大學和國王學院研究發現，動脈硬化程度高的女性體內腸道菌的多樣性比較低，動脈健康的女性則腸道菌的多樣性高。

˙不僅如此，研究人員還在動脈健康的女性血液中，觀察到一種微生物產生的有益物質，這稱為引哚三丙酸（indolepropionic acid）的物質，之前已經發現可以預測降低糖尿病的風險。

˙這個研究還證實，幾乎10％動脈硬化可以由腸道菌、以及它們所產生的物質來解釋，相較之下，膽固醇、抽菸、糖尿病、中等肥胖的解釋力還不到 2％。

★這個研究之所以讓研究人員興奮，因為以前的遺傳性危險因子，人們能做的不多，但腸道益菌及所產生的物質卻是可以改變的。

˙影響腸道益菌群的方法之一就是吃些好菌，吃些含益生菌的食物就能達到，含益生菌的食物如植物性優格、德國酸菜、韓式泡菜、納豆、味噌等。另外調節腸道菌的方法就是改變飲食。

˙當我們多吃Omega-3脂肪酸或蔬果、全穀類等高纖維的食物，好菌會長得比較好。Omega-3高的食物有亞麻籽、籽蘇油、鮭魚、鯖魚、等。

˙導致心血管疾病(動脈硬化、心臟病)的原因，主要與身體發炎有關，膽固醇、肥胖甚至抽菸的人，若能有效控制身體發炎，還不見得會罹患心血管疾病。

★在降低發炎這件事來說

˙營養醫學認為腸道免疫的調節，是有效控制發炎的最好位置，主要是因為身體七到八成的淋巴位於腸道，若能透過飲食、營養補充來增加腸道菌相的這篇多元性，調節腸道免疫，降低發炎反應，就能幫助身體控制發炎，進而降低心血管疾病的罹患率，義大利研究的結果就是最佳的示範與說明。

˙此外，地中海式飲食以魚類、豆類、蔬菜、水果、堅果、橄欖油為主。這種飲食搭配近年來特別受人青睞，被認為能預防心血管疾病。克利夫蘭醫學中心一研究發現，地中海式飲食通過改變腸道菌的活性來發揮健康效應。通過膳食補充一種在紅酒和橄欖油中含量豐富的DMB（3,3-dimethyl-1-butanol），可防止小鼠腸道菌將不健康食品轉化為堵塞動脈的代謝副產品。

˙實驗發現，給小鼠長期餵食左旋肉鹼可以改變動物腸道內細菌的成份，導致血液中TMAO ( 三甲胺N-氧化物 trimethylamine-Noxide )升高，並發生動脈硬化。如果抑制不健康細菌的生長，則不會發生這些改變。腸道細菌是導致食用紅肉誘導動脈硬化的原因。

˙一度被各國認可作為食品強化劑的左旋肉鹼和膽鹼能誘發動脈硬化，原因是這類物質能被大腸內的細菌代謝產生三甲胺，三甲胺被腸道吸收後在肝臟內被代謝成能促進動脈硬化的三甲胺N-氧化物 trimethylamine-Noxide(TMAO)。

˙研究發現，攝取同樣數量的左旋肉鹼，雜食性人比素食者可產生更多的TMAO，這是因為雜食性人腸道內有特殊的細菌類型。 Hazen和論文的第一作者Zeneng Wang篩選出了能夠抑制三甲胺產生的化合物3,3-二甲基丁醇DMB(3,3- dimethyl-1-butanol)。

˙一些冷壓特級初榨橄欖油、香醋就富含DMB。研究人員建立了小鼠動脈硬化模型，並為其提供富含膽鹼的飲食。研究顯示，DMB治療能夠顯著降低小鼠的TMAO水平，抑制動脈斑塊形成，並且沒有毒副作用。對大多數人而言，通過地中海式飲食來延緩心臟病和其他健康問題，是一個不錯的方式。

˙如果無法從飲食調整為地中海飲食方式，建議可以直接服用優質益生菌，來達到腸道益菌的多相化。