奶薊含水飛薊素對慢性丙型肝炎患者的作用和耐受性

1月20日讀畢需時 17 分鐘

已更新：1月23日

奶薊含水飛薊素對慢性丙型肝炎病毒感染患者的作用和耐受性

隨機對照試驗的統合分析

【撮要】目標︰本研究旨在評估水飛薊素對慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染患者的療效和安全性。方法。在 PubMed、Ovid、Web of Science 和 Cochrane Library 資料庫中系統地查找了截至 2014 年 4 月 1 日關於水飛薊素治療慢性 HCV 感染患者的隨機對照試驗 (RCT)。結果。五項 RCT 中的總共 222 名和 167 名患者分別隨機接受水飛薊素（或靜脈注射水飛薊賓）和安慰劑治療。與接受安慰劑治療的患者相比，接受水飛薊素治療的患者血清 HCV RNA 相對降低，但無顯著意義（P = 0.09）。口服水飛薊素治療患者的Meta分析顯示，兩組HCV RNA的變化相似（P = 0.19）。口服水飛薊素對丙胺酸轉氨酶 (ALT) 的影響與安慰劑無差異 (P = 0.45)。水飛薊素和安慰劑接受者的生活品質（簡表 36）改善都很顯著，但相對相同（P = 0.09）。結論。水飛薊素對慢性 HCV 感染患者耐受性良好。然而，目前尚未有證據表明口服水飛薊素對該族群的中間終點（ALT 和 HCV RNA）具有有益作用。此外，水飛薊素的靜脈給藥也應進一步研究。

1. 簡介︰約 40% 的慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染患者報告使用過至少一種草藥產品 [1, 2]。水飛薊素是從水飛薊中提取的黃酮木脂素（水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊汀）的統稱，是報道最多的草藥之一，佔HCV 患者使用的所有草藥的72% [1]。此外，水飛薊素是治療 HCV 的首選草藥 [3]。在過去的幾十年中，大約有 12,000 篇論文發表了關於水飛薊作為抗氧化劑或化學預防劑和抗癌劑，特別是作為保肝劑的論文。儘管已經進行了大量研究，但尚未獲得關於在臨床實踐中推薦使用這些物質的明確證據 [4]。

實驗和臨床研究表明，水飛薊素具有使肝病患者受益的藥理活性。儘管其活性機制尚不完全清楚，但水飛薊素具有抗氧化、免疫調節、抗纖維化、抗增殖和抗病毒活性[5–8]。然而，關於水飛薊素對慢性HCV感染的作用的研究存在爭議。由於結果不一致，水飛薊素對慢性 HCV 感染的臨床療效尚未被證實 [3]。儘管口服水飛薊素後吸收率很高，並對肝臟產生強烈的首過效應 [7]，但嚴格設計的隨機對照試驗 (RCT) 表明，口服水飛薊素對肝功能和 HCV 病毒載量有輕微影響 [9– 11]。相反，靜脈注射水飛薊素耐受性良好，在無反應者和圍移植期對 HCV 產生顯著的抗病毒作用 [12–14]。

在一項針對肝病患者的奶薊草薈萃分析中，並未證實死亡率顯著降低，也沒有證實肝組織學和功能的改善，但數據非常有限，排除了奶薊草對死亡率的顯著有益或有害影響。在另一項統合分析中，水飛薊對肝臟相關死亡率等幾種結果表現出顯著影響，但數據仍不確定 [17]。 Rambaldi 等人[18] 質疑水飛薊對慢性 HCV 感染患者的有益作用，並強調根據系統性回顧缺乏高品質證據支持這種幹預措施。 Rambaldi 等人[18] 強調應充分進行並報告水飛薊與安慰劑的 RCT 研究。

沒有足夠的證據支持或反駁建議水飛薊素治療慢性C型肝炎患者[15, 16]。水飛薊素對慢性 HCV 感染患者的治療益處尚未充分研究或確定 [3]。我們總結了 RCT 數據來探討水飛薊素對慢性 HCV 感染的有益和有害影響，從而為醫生和患者提供臨床證據。

2.方法

2.1.搜尋策略

我們搜尋了 PubMed、Ovid、Yángzōngguó 1,2, zhuāng lìpíng 3,4, lùyWeb of Science 和 Cochrane Library 資料庫，直至 2014 年 4 月 1 日。 “水飛薊素；” “水飛薊；” “水飛薊；” “水飛薊賓；” “水飛薊賓；” “水飛薊寧；”和“silychristin”。除了電子搜尋之外，還對所有檢索到的評論文章、原始研究和會議摘要中使用的參考文獻列表進行了手動搜索，以識別電子搜尋中未找到的其他研究。兩位作者（ZG Yang 和 YF Lu）獨立檢索了文獻。

2.2.研究選擇

兩位作者獨立選擇試驗，並在發現不一致時相互討論。納入符合以下標準的文章：（1）研究類型為 RCT；（2）對於參與者，患有慢性 HCV 感染的患者被隨機分為兩組；（3）幹預措施方面，水飛薊素或其他類型的水飛薊與安慰劑進行了比較；（4）對於結果測量，血清 HCV RNA 滴度、血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平，和/或生活品質簡表（SF-）36；（5）可取得全文。排除了患有 HCV 以外的肝病（例如 HBV 感染、人類免疫缺陷病毒感染和肝細胞癌）患者的研究。

2.3.資料擷取和品質評估

兩位研究者獨立閱讀全文並擷取以下內容：出版資料；研究設計；樣本大小；患者特徵；治療方案；和結果測量。根據手冊 5.1.0 版中所述的 Cochrane 合作工具對納入的 RCT 的方法學品質進行評估[19]。兩位作者（ZG Yang 和 LP Zhuang）獨立評估質量，並與另一位擔任仲裁者的審稿作者（XR Chen）討論不一致之處。

2.4.統計方法

數據依照 Cochrane 手冊[19]進行處理。介入效果以 OR 和相關 95% 信賴區間 (CI)（二分資料和平均差異）以及 95% CI（連續資料）表示。採用下列公式合併各研究的亞組連續資料[20]：

透過目視檢查森林圖非正式地評估了跨研究的異質性，並透過Cochran 的Q 檢定正式估計了異質性，其中卡方分佈用於推斷同質性的零假設（在P < 0.10 時被認為是顯著的）。我們對 I 2 的解釋粗略如下：

i) 0%到40%表示異質性可能不重要；

ii) 30%至60%對應中度異質性；

iii) 50% 至 90% 表現出顯著的異質性；

iv) 75% 至 100% 表示存在相當大的異質性[19, 21]。

如果因為缺失資訊導致某些研究是否符合薈萃分析的條件無法確定，則進行兩次薈萃分析，進行敏感性分析：在第一次薈萃分析中，納入所有研究；在第二次薈萃分析中，只納入那些確實符合條件的患者。我們的統合分析最初使用固定效應模型；在存在異質性的情況下，使用隨機效應模型。當無法彙總定量資料時，進行描述分析。使用 Review Manager 5.1 版軟體進行資料分析。

3.結果

3.1.研究和患者特徵

共審查了 1,035 篇摘要；共檢索到 55 篇文章，其中包括 12 篇 RCT[8–12, 22–28]，與當前主題密切相關。然而，有兩篇[22，23]被排除，因為這些文章是基礎研究，兩篇[24，25]被排除，因為這些文章沒有使用安慰劑作為對照，兩篇[26，27]被排除是因為重複，一篇[28]因無法獲得納入結果而被排除；因此，根據我們的納入標準，選擇了五個 RCT[8–12]（表 1）。

共有 222 名和 167 名患者分別隨機接受水飛薊素（或靜脈注射水飛薊賓）和安慰劑治療。表2描述了納入本薈萃分析的患者基線特徵。

表 2. 研究參與者的基線特徵。(表示 ALT 異常的參與者的 n (%)；每日三次、每次服用 420 mg 的參與者的數據；每天三次、每次服用 700 毫克的參與者的 cdata。)

3.2.方法學品質評估

本薈萃分析中包含的所有研究均被描述為隨機和雙盲研究。在兩項研究[8, 12]中，沒有描述隨機化的方法，但在其他研究[9–11]中，隨機化是足夠的，被認為是隨機化數字序列[10, 11]和自適應最小化隨機化方案[9 ]。一項研究[10]的統計學分析並非基於意圖治療（ITT），三項研究中有20%以上的參與者失訪[9, 10, 12]；就不完整的結果數據而言，這些參數被認為具有高風險。 Pár 等人的研究僅納入了 HCV 基因型 1 的患者。 [8] 從選擇偏差的角度來看，這被認為是高風險的。此外，多中心研究[11]的選擇風險尚不明確，偵測偏差較低。另一項研究[10]發現了選擇性報告，因為該研究未能在ITT分析中呈現參與者的臨床數據。這些試驗中的其他潛在偏見尚不清楚（圖 1）。

圖 1.偏見風險評估。（a）偏倚風險圖：檢視作者對所有納入研究中以百分比形式呈現的每個偏倚風險項目的判斷。（b）偏倚風險總結：回顧作者對每個納入研究的每個偏倚風險項目的判斷。

3.3.血清 HCV RNA 滴度

納入研究[9, 11, 12]中比較了口服和靜脈注射水飛薊素治療患者與安慰劑治療患者血清 HCV RNA 水平的變化，發現存在顯著的異質性（P = 0.0005，I2 = 87%）。因此，採用隨機效應模型；我們發現，與接受安慰劑治療的患者相比，接受水飛薊素治療的患者血清 HCV RNA 相對降低，儘管無顯著性差異（P = 0.09，圖 2（a））。然而，在僅接受口服水飛薊素治療的患者中進行的統合分析中，未發現顯著的異質性，顯示HCV RNA的變化與水飛薊素和安慰劑兩組的變化相似（P = 0.19，圖2（b））。在 Tanamly 等人的研究中。 [10] 經過 12 個月的治療，水飛薊素組 67/69（97.1%）患者和安慰劑組 69/72（95.8%）患者 HCV RNA 持續存在。在 Pár 等人的研究中。 [8]，安慰劑組基線 HCV RNA 水準高於水飛薊素組，而接受安慰劑治療的患者的 HCV RNA 在治療 12 個月後比水飛薊素組下降更顯著。安慰劑組的持續病毒學反應 (SVR) 也高於水飛薊素組（分別為 43.8% 和 18.8%）。 Pár 等人報告的試驗結果相互矛盾。 [8] 可能與隨機化偏差有關，因為水飛薊素組的患者表現出更多的負面反應預測因子；例如，這些患者比安慰劑組患者年齡更大、纖維化評分更高、治療前基線氧化壓力更為嚴重[8]。

3.4.血清 ALT 水平

考慮到在納入的研究中，口服水飛薊素組患者的 ALT 水平變化與安慰劑組患者相比，沒有發現顯著的異質性[9, 11]（P = 0.70，I2 = 0%），我們使用固定效應模型，發現口服水飛薊素對ALT的影響與安慰劑無差異（P=0.45，圖3）。 Tanamly 等人報告的研究中，水飛薊素和安慰劑的反應之間也沒有發現 ALT 水平變化的差異。 [10]。另外兩項試驗並沒有提供水飛薊素對 ALT 影響的充分數據[8, 12]。

3.5.生活品質，SF-36

有兩項研究沒有提供 SF-36 評分[8, 12]。 SF-36 的所有生理和心理變項均未發現異質性 [9, 10]。與安慰劑相比，水飛薊素治療對社會功能評分變化沒有顯著影響（P=0.59）（見圖4中的4.1.6）。然而，在水飛薊素治療期間，平均身體機能和身體疼痛評分顯著下降（均為 P = 0.001）（見圖 4 中的 4.1.1 和 4.1.3）。相較之下，安慰劑組的身體角色、一般健康狀況、活力、情緒角色和心理健康評分均較水飛薊素組顯著改善（P = 0.0007，P = 0.0007，P = 0.009，P = 0.008，和P = 0.008）（見圖4 的4.1.2、4.1.4、4.1.5、4.1.7 和4.1.8）。考慮到這些結果，我們發現 SF-36 對生活品質的影響優於安慰劑，但沒有發現顯著差異（P = 0.09）（圖 4）。在 Fried 等人的研究中。 [11]，在生活品質評分（SF-36）的身體或心理健康成分、慢性肝病健康相關生活品質評估（慢性肝病問卷）中，或水飛薊素組和安慰劑組的憂鬱評分（憂鬱症流行病學研究中心）都有所提升。

3.6.不良事件

腹部不適/疼痛是最常見的不良報告事件[9-12]。頭痛也很常見[9,10,12]。兩項研究報告了皮膚病事件[9, 11]。 Fried 等人的研究發現了肌肉骨骼疼痛和感染。 [11, 12]；也觀察到疲勞[10,12]。

在 Gordon 等人報告的研究中，兩個治療期內參與者的不良事件類型和頻率沒有差異。 [9] 和 Fried 等人。 [11]。 Tanamly 等人的研究中，安慰劑組經常會報告發燒。 [10]，但每週的發生率足夠低（0.6%），顯示這項發現可以忽略不計。兩名患者退出 Gordon 等人的研究。 [9]由於不良事件。綜上所述，大多數不良事件較為輕微或與研究藥物無關 [9, 10, 12]。然而，Fried 等人的研究報告了 12 起嚴重不良事件。 [11]：安慰劑組1例，水飛薊素組11例。將安慰劑與水飛薊素進行比較，我們發現水飛薊素組出現至少一次嚴重不良事件的患者比例（7/102）與安慰劑組（1/52；P = 0.27）沒有顯著差異。

4.討論

幾年來，針對 HCV 的治療方法的數量呈指數級增長。聚乙二醇幹擾素α合併利巴韋林治療48週的療效與HCV基因型相關，僅約50%的HCV基因型1患者獲得SVR[29]。直接抗病毒藥物是近期核准的 HCV 治療的新階段，可提高初治患者和已接受治療患者的 SVR 率 [30, 31]。由於這些療法有副作用、反應不佳和抗藥性等局限性，因此迫切需要替代治療策略。

水飛薊素已被用於治療許多肝臟疾病，包括急性和慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、肝毒性、肝硬化和肝癌[18, 23, 32–34]。在臨床上，水飛薊素被 HCV 感染者廣泛使用，儘管沒有強有力的證據支持其使用 [3]。先前的研究由於方法學品質低和樣本量小而受到批評。幸運的是，過去十年中發表了幾項嚴格設計的隨機雙盲對照試驗[8–12]；然而，矛盾的結果引起了廣泛的爭論[15–18]。

先前的研究觀察到水飛薊素的主要作用機制包括抑制 HCV 進入和融合、促進 HCV 誘導的氧化壓力、阻止 HCV 傳播和阻斷病毒產生 [6, 35–38]。在我們的統合分析中，當評估口服和靜脈注射水飛薊素時，觀察到水飛薊素對血清 HCV RNA 有益的影響趨勢，儘管沒有發現顯著性。然而，當考慮單獨口服水飛薊素治療的受試者時，HCV RNA 水平的優勢部分消失。因此，靜脈注射水飛薊素可能在抑制 HCV 複製方面發揮重要作用。 Ferenci 等人[13] 報告稱，對先前聚乙二醇幹擾素無反應的患者每天靜脈注射可溶性水飛薊賓，可在一至兩週內將 HCV 病毒載量抑制 3 至 4 個對數。水飛薊賓是水飛薊素的主要化合物，由兩種黃酮木脂素水飛薊賓 A 和水飛薊賓 B 組成；其水溶性二氫琥珀酸鹽形式抑制 HCV 聚合酶功能，IC50 範圍為 75 μM 至 100 μM [37]。與苯基苯並吡喃酮結構相比，水飛薊素相對疏水性；因此，水飛薊素可能透過整合到病毒和目標細胞的脂質膜中發揮作用，或至少可以顯示出與其他植物類黃酮類似的脂質雙層分區。這種分離會像水飛薊素一樣穩定膜，使膜不易融合[35, 39]。因此，治療結果應根據不同的給藥途徑而變化。

在我們的統合分析中，水飛薊素對 HCV 患者 ALT 水平的影響與安慰劑相似；然而，並未發現水飛薊素有任何益處。有趣的是，血清 ALT 可以說是監測 HCV 患者治療反應的替代終點。一些報告顯示，幹擾素治療後，血清 ALT 水平的下降與肝臟壞死性發炎活動的改善高度相關，儘管 HCV RNA 水平保持不變[40，41]。因此，如果血清 ALT 水平沒有任何變化，肝組織學或肝纖維化就不可能改善[11]。相比之下，Zarski 等人。 [42] 認為 ALT 水平與肝臟壞死性發炎活動度及纖維化分期之間的相關性較差。應評估治療前後所獲得的配對肝臟切片樣本，以確定水飛薊素對慢性 HCV 患者的治療結果。

生活品質的提高f 對於 HCV 感染者來說，治療期間這一點非常重要。在我們的研究中，水飛薊素可以改善慢性C型肝炎患者的平均身體機能和身體疼痛等一些症狀。均有顯著改善。水飛薊素和安慰劑受試者的生活品質改善令人印象深刻，但相對相同。考慮到水飛薊素的安全性，我們發現腹部不適/疼痛是最常見的通報不良事件。也常見頭痛、皮膚病事件、肌肉骨骼疼痛、感染和疲勞。所有這些不良事件都是輕微且可以忍受的。儘管報告了出現嚴重不良事件的參與者的百分比[11]，但治療組和安慰劑組之間所有不良事件的分佈相似。

這項研究有幾個限制：（1）樣本量較小，水飛薊素組只有 222 名患者，安慰劑組只有 167 名患者；（2）各納入研究的治療時間（28天至12個月）有所不同，因此需要長期使用水飛薊素治療；（3）患者的基線特徵不一致，例如不同的病毒學反應、不同的水飛薊素劑量、不同的疾病分期（包括接受肝臟移植的HCV患者）。

儘管水飛薊素對慢性 HCV 患者耐受性良好，但這項統合分析表明，尚未根據中間終點（ALT 和 HCV RNA）提供口服水飛薊素對慢性 HCV 感染有益的證據。然而，水飛薊素的靜脈注射仍需進一步研究。未來的研究應進行具有更可靠終點（如配對肝臟活檢）的大樣本 RCT，以評估水飛薊素治療慢性 HCV 患者的效果和安全性。

致謝

這項工作得到了上海市中醫藥發展三年行動計畫（ZYSNXD-GW-JDJS）的部分支持。資助者沒有參與研究設計、資料收集和分析、出版決定或論文準備。

利益衝突

作者聲明他們沒有利益衝突。

作者貢獻

楊宗國和莊麗萍對本文的貢獻相同。

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