中國成年人的乳製品消費與總體癌症和特定部位癌症的風險：對 50 萬人進行的為期11年的前瞻性研究
Maria G.Kakkoura，Huaidong Du，Yu Guo，Canqing Yu，Ling Yang，Pei Pei，Yiping Chen，Sam Sansome，Wing Ching Chan，Xiaoming Yang，Lei Fan，Jun Lv，Junshi Chen，Liming Li，Timothy J. Key & Zhengming Chen代表中國嘉道理生物樣本庫（CKB）協作組
BMC醫藥 20，文章編號：134（2022）引用這篇文章
[背景]
以前主要針對西方人群的研究報告了乳製品消費與某些癌症的對比關聯，包括與前列腺癌的正相關以及與結直腸癌和絕經前乳腺癌的負相關。然而，來自中國的數據有限，中國的癌症發病率和乳製品消費水平與西方人群存在重大差異。
[方法]
2004-2008 年間，前瞻性的中國嘉道理生物樣本庫研究從中國十個不同的地區（五個城市，五個農村）招募了約 50 萬成年人。在基線和隨後的重新調查中，使用經過驗證的採訪者管理的基於筆記本電腦的食物頻率問卷收集了主要食物類別（包括乳製品）的消費頻率。為了量化乳製品攝入量與癌症風險的線性關聯並考慮回歸稀釋偏差，通過結合基線和第二次重新調查的消費水平來估計每個基線組的平均通常消費量。在平均隨訪 10.8 ( SD2.0) 年，在基線時未患癌症的 510,146 名參與者中記錄了 29,277 例癌症病例。對與日常乳製品攝入相關的癌症事件進行 Cox 回歸分析，按風險年齡、性別和地區進行分層，並根據癌症家族史、教育、收入、酒精攝入量、吸煙、體育活動、大豆和新鮮水果攝入量以及身體狀況進行調整質量指數。
[結果]
總體而言，20.4% 的參與者報告定期（即≥1 天/週）食用乳製品（主要是牛奶），估計經常消費者的平均消費量為 80.8 克/天，所有參與者的平均消費量為 37.9 克/天。乳製品消費與總體癌症和某些特定部位癌症的風險呈顯著正相關，每 50 克/天的調整後 HR 為 1.07 (95% CI 1.04–1.10)、1.12 (1.02–1.22)、1.19 ( 1.01 ) –1.41) 和 1.17 (1.07–1.29) 對於總癌症、肝癌 ( n = 3191)、女性乳腺癌 ( n = 2582) 和淋巴瘤 ( n= 915），分別。然而，在校正多重測試後，與淋巴瘤的關聯在統計學上並不顯著。未觀察到結直腸癌 ( n = 3350, 1.08 [1.00–1.17]) 或其他部位特異性癌症的顯著關聯。
[結論]
在乳製品消費量相對低於西方人群的中國成年人中，較高的乳製品攝入量與較高的肝癌、女性乳腺癌和可能的淋巴瘤風險相關。
同行評審報告
[背景]
癌症是全球成人死亡的主要原因之一 [ 1 ]。在中國，每年有超過 400 萬新發癌症病例和約 300 萬癌症死亡病例，其中肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌和女性乳腺癌是最常診斷的癌症 [2 ]。癌症的主要危險因素包括吸煙、慢性感染、女性生殖因素、飲酒以及潛在的某些飲食因素，包括新鮮水果、蔬菜和全穀物攝入量低以及加工肉類攝入量高 [ 3、4、5 ]。
幾項主要針對西方人群的大型前瞻性研究（包括對這些研究的薈萃分析）研究了乳製品攝入與癌症風險之間的關聯，表明與結直腸癌呈負相關 [6]，與前列腺癌風險呈正相關 [ 7 ] ，但與乳腺癌 [ 8 ] 和許多其他特定部位癌症的風險缺乏明確關聯[ 9]]. 根據現有證據，世界癌症研究基金會/美國癌症研究所 (WCRF/AICR) 得出結論，儘管關於乳製品與癌症關係的總體證據仍然不一致，但有強有力的證據支持乳製品可能具有保護作用在結直腸癌的發病率和有限的證據表明，較高的乳製品攝入量與較高的前列腺癌風險相關 [ 5 ]。
很少有針對非西方人群的前瞻性研究 [ 5 ]，其中癌症發病率 [ 1 ] 、乳製品消費類型和平均攝入量 [ 10 , 11 ] 以及代謝乳製品的遺傳能力與西方國家差異很大[ 12 ]。在中國，儘管近幾十年來人均牛奶消費量有所增加，但仍遠低於歐洲（2013 年為 32.7 公斤/年，215.1 公斤/年）[13 ]。此外，人們幾乎不食用奶酪 [ 14、15 ] ，並且大多數人無法正確消化乳糖，迄今為止，中國為數不多的關於該主題的前瞻性研究表明，乳製品攝入量與女性患乳腺癌或結直腸癌的風險之間沒有顯著關聯[ 16、17 ]。
為了填補知識空白，我們在中國嘉道理生物樣本庫 (CKB) 研究中調查了習慣性乳製品消費與總癌症發病率和特定部位癌症發病率之間的關聯，這是一項針對中國成年人的大型全國性前瞻性隊列研究。作為次要目標，我們還評估了潛在的癌症相關風險因素，例如社會人口學和生活方式因素以及肥胖 [ 1 , 4 ]，是否可以改變乳製品攝入量與癌症發病率之間的關聯。
[方法]
研究人群
CKB 是一項基於人群的前瞻性研究，從中國十個不同地理區域招募了超過 50 萬成年人，其中大多數參與者是漢族人 (~97%)，並且他們都說中文。五個城市區域包括青島（山東省）、哈爾濱（黑龍江省）、海口（海南省）、蘇州（江蘇省）和柳州（廣西壯族自治區），五個農村區域在四川、甘肅、河南、浙江、湖南等省。研究設計和方法先前已在別處描述 [ 18]. 簡而言之，選擇這十個區域是為了涵蓋廣泛的風險暴露和疾病模式。2004 年 6 月至 2008 年 7 月期間，邀請了預選農村或城市居委會的所有 35-74 歲居民參與研究。大約三分之一（農村地區 33%，城市地區 27%）做出回應並參與了研究。總共包括 512,726 名參與者，其中 3.3%（即 9817 名 <35 歲和 7283 名 >74 歲）剛好超出預先指定的目標年齡範圍（因此實際基線年齡範圍為 30 至 79 歲）年），並且他們都提供了知情同意書。研究方案和標準操作程序已應用於所有參與者。道德批准在當地獲得，
膳食攝入量評估
12 種主要食物類別（即大米、小麥製品、粗糧製品、紅肉、家禽）的消費頻率（五類，包括每日、每週 4-6 天、每週 1-3 天、每月或從不/很少）的信息、魚、蛋、總乳製品、新鮮蔬菜、醃製蔬菜、新鮮水果和豆製品）[ 3 ] 是使用經過驗證的調查員管理的基於筆記本電腦的調查問卷獲得的。本問卷旨在記錄參與者上一年對主要食物類別的習慣食用頻率。在 2015-2016 年間對 432 名 CKB 參與者進行了一項單獨的驗證研究，以評估問卷的可重複性和有效性，使用 12 天 24 小時的回憶作為參考（19). 結果支持乳製品總消費頻率的良好重現性和相對有效性，加權 kappa 統計量的重現性和有效性分別為 0.82 和 0.75。此外，所有其他飲食變量（如上所述）的重現性和有效性也很好，加權 kappa 值均 > 0.60，牛奶、酸奶和其他乳製品有效性的 Spearman 相關係數為 0.43 , 0.36 和 0.31，分別 [ 19 ]。
[結果]
在研究參與者中，平均 (SD) 基線年齡為 52 (10.7) 歲，59% 為女性，44% 居住在城市地區（表1). 總體而言，20.4% 的人報告每周至少食用一次乳製品（以下定義為經常食用），68.5% 的人報告從不或很少食用（以下定義為非消費者）。經常消費者更有可能是女性，受教育程度和收入水平較高，自評健康狀況不佳的可能性較小。此外，經常食用乳製品的消費者更有可能對除醃製蔬菜以外的所有主要食物有更高的消費量。與非消費者相比，自我報告有心血管疾病或糖尿病病史的普通消費者比例也略高。在三個乳製品消費組中，HBsAg 陽性參與者的百分比和總體力活動的平均值（代謝當量-小時/天）相似。在男性中，1 ). 在女性中，定期消費者報告的口服避孕藥使用比例略高，平均母乳喂養時間略短（補充文件1：表 3）。
[討論]
在這項針對乳製品消費量相對較低的中國成年人的大型前瞻性研究中，較高的乳製品消費量與總體癌症、肝癌、女性乳腺癌和淋巴瘤的較高風險相關，日常攝入量每增加 50 克/天與 7風險分別增加 %、12%、17% 和 19%；然而，在多次檢驗校正後，與淋巴瘤的關聯變得不顯著。觀察到的關聯獨立於包括肥胖在內的其他生活方式因素，並且在不同的參與者亞組中基本一致。
近幾十年來，雖然中國的乳製品（主要是牛奶）消費量大幅增加（平均攝入量從 1992 年的 14.9 克/天增加到 2012 年的 24.7 克/天）[11]，但仍遠低於西方國家（例如平均攝入量2015 年美國的攝入量約為 400 克/天）[ 25 ]。正如在中國之前的幾項調查中一樣 [ 14 , 15 ]，我們觀察到城市的消費水平高於農村地區，這可能反映了在可用性和負擔能力方面可能處於不同的經濟發展階段 [ 10 , 14]]. 我們關於乳製品攝入量較高的參與者在基線時身高較高和後續隨訪期間（即從基線到重新調查）身高下降較低的發現也與之前觀察性研究和隨機對照試驗的結果一致 [26, 27 ] ，支持乳製品在減緩骨質流失方面的作用。觀察到的乳製品攝入量與體重增加之間的負相關也與一些（但不是全部）先前的報告一致 [ 28 ]，乳製品中的鈣可能發揮作用 [ 29 ]。
肝癌在歷史上一直是中國最常見的癌症類型，全球一半以上的肝癌病例和死亡報告發生在中國 [ 4 ]。這主要是由於乙型肝炎感染和黃曲霉毒素暴露的高流行率 [ 4 , 30 ] 以及吸煙和飲酒的新作用。將乳製品與肝癌聯繫起來的現有證據相當有限且不一致 [ 31 ]。在我們的研究中，最近對來自美國和歐洲的四項前瞻性研究（1261 例）進行的薈萃分析報告說，與乳製品攝入量最高和最低相比，肝癌的風險顯著高出約 30% [32 ]]. 我們對 3191 例病例的研究增加了重要的新證據，證明乳製品消費與肝癌風險相關，與乙型肝炎感染無關。
淋巴瘤也是全球和中國常見的癌症之一，慢性感染（例如愛潑斯坦-巴爾病毒）和某些職業接觸殺蟲劑是最明確的危險因素 [33 ]。迄今為止，四項前瞻性研究（每項研究100-1300例）調查了乳製品攝入與淋巴瘤風險之間的關聯 [ 34、35、36、37 ] ，但沒有一項顯示出顯著關聯。然而，在一項包括上述兩項前瞻性研究 [ 34、36 ] 和五項病例對照研究（總計超過 4000 例）的薈萃分析中，較高的乳製品攝入量與高 20% (2–42%) 的風險相關淋巴瘤 [38 ]。我們的研究提供了進一步的支持性證據，證明乳製品消費與淋巴瘤風險之間存在關聯，儘管無法正確確定該關聯的因果關係。
乳腺癌是全球女性最常見的癌症類型 [ 1 ]，佔 2015 年中國所有新發癌症的 15%（約 268,600 例新發病例）[ 4 ]。根據 WCRF/AICR，絕經後乳腺癌的主要危險因素包括生殖和激素因素、低體力活動、飲酒和肥胖 [39 ]。然而，關於絕經前和絕經後乳腺癌的乳製品攝入量的總體證據有限[ 5、39 ]。在最近一項針對 53,000 名北美女性的前瞻性研究中 [ 23]，乳製品攝入量與總體乳腺癌風險呈正相關，HR 為 1.22 (1.05–1.40)，比較乳製品攝入量的最高和最低十分位數，這與我們的研究結果大體一致。與我們的人口相似，與一般西方人口相比，這一群體包括高比例的素食者和純素食者，其平均乳製品消費量要低得多 [ 8、40 ]。這個攝入量範圍在以前的研究中很少得到調查，這可能是唯一可以很好地比較我們的結果的研究。
我們的研究沒有觀察到乳製品消費與其他部位特異性癌症（包括結直腸癌和前列腺癌）的風險有任何顯著關聯。現有證據傾向於支持乳製品攝入量與結直腸癌風險呈負相關，而與前列腺癌風險呈正相關[ 5、6、7 ]。然而，在之前關於該主題的研究中觀察到地理區域存在很大的異質性 [ 5 ]，而且中國沒有報導乳製品消費 [ 17 ] 或乳製品鈣攝入量與這兩種癌症的風險有顯著關聯 [ 41]]. 儘管最近有所增加，但中國結直腸癌和前列腺癌的發病率仍低於西方 [ 4 , 42 , 43 ]。需要涉及大量病例的研究（例如 CKB 的長期隨訪）來證實（或反駁）任何適度的關聯。
幾種生物學機制可能可以解釋我們研究中的積極發現。首先，較高的乳製品攝入量可能導致血漿中胰島素樣生長因子-I (IGF-I) 水平較高 [44、45 ] ，這在細胞增殖和癌症發展中起著關鍵作用 [ 44、46、47 ]。較高水平的IGF-I 與包括乳腺癌在內的多種癌症的較高風險相關，最近的孟德爾隨機研究表明，這些關聯可能是因果關係[ 46、47、48]. 其次，有提示性證據表明，牛奶中相對較高含量的支鏈氨基酸、乳糖（提供半乳糖）和 IGF-I 可以激活和增強雷帕黴素複合物 1 信號傳導的機制靶點，進而促進細胞增殖, 導致潛在的致癌作用 [ 49 ]。第三，乳製品中的飽和脂肪酸 (SFA) 和反式脂肪酸與胰島素抵抗 [ 50 ] 和促炎細胞因子水平升高 [ 51 ]有關，這些可能是肝癌發展的危險因素[ 30、31 ] ] 和淋巴瘤 [ 51]， 分別。第四，觀察到的與乳腺癌的關聯可能與牛奶中所含的脂溶性性激素有關，例如雌激素 [ 52 ] 和黃體酮 [ 53 ]。最後，有一種假設認為，乳糖不耐受的人可能改變了乳製品的攝入 [ 54 ]，這可能會產生不同的分解產物，並在患癌症等疾病的風險方面產生差異 [ 55 ]。然而，仍然存在很大的證據差距，需要更多的研究來進一步探索乳糖不耐症在乳製品攝入和癌症風險之間的潛在中介作用。
[結論]
總之，在中國成年人中，較高的乳製品攝入量與較高的肝癌、淋巴瘤和女性乳腺癌風險相關。我們的研究是第一個也是最大的中國前瞻性隊列研究，該研究表明在中國乳製品消費水平較低但正在增加的中國，乳製品攝入量與總體癌症和幾種特定部位癌症的風險之間存在正相關關係。未來的研究有必要確定所涉及的因果關係和潛在的潛在機制。本研究的結果與未來的研究相結合，可能為中國預防癌症的循證飲食建議提供重要信息。
(詳細原文可看看原文英文版本如下連結)
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