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NAD+ 代謝和運動功能障礙疾病_帕金森氏症

已更新：2024年2月28日

NAD+ 代謝和運動功能障礙疾病_帕金森氏症

•這篇2021年11月由美國密蘇里大學Samuel Lundt等人發表的研究報告(Genes (Basel). 2021 Nov; 12(11): 1776.)，指出了NAD+在治療神經退行性疾病上的效果，包含運動以及認知障礙，其中運動功能障礙可能由以運動神經元喪失為特徵的運動神經元疾病 (Motor Neuron Disease, MND) 引起，例如肌萎縮側索硬化症和 Charcot–Marie–Tooth 病，或其他影響運動的大腦區域破壞的神經退行性疾病，例如帕金森氏症病和亨廷頓病。以下內容節錄自本篇報告：

哺乳動物細胞中的 NAD+ 結構(A) 和生物合成途徑 (B)。

3-HK：3-羥基-犬尿氨酸； 3-HAA：3-羥基-鄰氨基苯甲酸；

AMS：α-氨基粘康酸半醛； MNAM：甲基煙酰胺； NAR：菸酸核苷；

NNMT：煙酰胺 N-甲基轉移酶；

PA：吡啶甲酸；

Pnp：嘌呤核苷磷酸化酶； PRPP：磷酸

3.3. 帕金森氏症(PD)

帕金森病 (PD) 是一種進行性神經退行性疾病，其特徵是黑質的多巴胺能神經元退化。雖然它傳統上不被認為是 MND，但這種退化會導致運動控制和運動受損。 PD 期間的運動障礙通常是不受控制的震顫、緩慢運動和肌肉僵硬。已經研究了從頭途徑在 PD 中的作用。有人提出，從頭靶向可能被證明是治療性的，因為 ACMSD 中的突變與 PD 相關。然而，僅針對從頭通路可能不是最好的方法，因為它主要發生在腸道中，並且該通路的某些代謝物被認為具有神經毒性。因此，關注 NAD+ 補救途徑的代謝物或酶可能是更好的治療方法。可以以不同的方式利用從頭途徑。從頭途徑的代謝物，尤其是犬尿氨酸，可能在腦-腸軸中很重要，腦-腸軸是腸道和中樞神經系統之間的通訊。因此，測量從頭途徑代謝物的水平可能是有益的，它們可能被用作疾病發展和進展的生物標誌物。

在體外，表達 PD 相關基因的 iPSC 顯示出 NAD+ 水平降低，但這僅在分化為多巴胺能神經元後才被發現。這些多巴胺能神經元也表現出與 ATP 相關的呼吸功能受損。NMN 治療能夠防止在 PD 樣 PC12 細胞中觀察到的 NAD+ 和 ATP 減少。用增加 NAD+ 水平的化合物（丙酮酸、NAM、NAD+、sirtinol）治療神經元可改善 6-OHDA 和 MPTP 治療的 PD 模型中的神經元活力。這種保護作用可能是維持 NAD+/NADH 比率和正常能量代謝的結果。增加 NAD+ 的可用性可以通過防止因能量消耗而產生的任何有害影響來幫助 PD 神經元。

使用 NAD+ 補救途徑代謝物的治療可用於 PD 治療。 NAM 治療能夠改善 MPTP 治療和 α-突觸核蛋白 PD 模型中的線粒體功能和運動行為。 Parkin 和 pink1 突變 PD 模型的 NAD+、NR 和 NMN 水平降低，但 NAM 治療能夠增加線粒體健康並防止多巴胺能神經元退化。 NR*註一給藥後，突變型 β-葡萄糖腦苷脂酶 (GBA) 誘導的 PD 的體外和體內模型增強了線粒體功能、流動性和 NAD+ 代謝。 NAD+ 在對抗 PD 中也可能具有預防作用。在體外，NAD+ 預處理能夠在暴露於 6-OHDA 之前預防氧化應激、改善線粒體功能並增加細胞活力。在體內，NAD+ 預處理能夠在誘導 PD 之前增強小鼠的運動表現並預防神經退行性變。應檢查其他與 NAD+ 相關的代謝物，以確定它們是否也可以起到預防 PD 發展的作用。

有直接證據表明 Nampt 參與了 PD。 6-OHDA 處理的 PC12 細胞在 Nampt 表達和細胞存活方面具有劑量依賴性降低，與 NAD+ 水平和 NAD+/NADH 比率的降低相似。 NMN 給藥能夠防止這些 PD 樣 PC12 細胞中的細胞死亡，但使用 FK-866 進行的 Nampt 抑制進一步降低了細胞存活率。給予 P7C3 的 PD 小鼠模型改善了運動功能，增加了神經發生，減少了多巴胺能神經變性。不幸的是，在給予 NR 治療的 GBA-PD 模型中，Nampt 表達水平沒有受到影響。 Nampt 水平可以作為人類早期或未治療 PD 的標誌物。這些結果表明，Nampt 可用於識別和治療 PD。

與 ALS 類似，NAD+ 的某些治療作用可以通過改變消耗 NAD+ 的蛋白質的活性來實現。增加的 Sirt 活性似乎對 PD 具有積極作用。 Sirt1、Sirt3 和 Sirt6 都被認為是 PD 的治療靶點和生物標誌物。增強 NAD+ 可用性的保護作用可能是由於防止了 Sirt3 表達的減少。由於 Sirt3 位於線粒體中，Sirt3 的這種減少可能有助於限製或逆轉任何與線粒體相關的問題，例如線粒體生物合成、功能和對氧化應激反應的減少。如果 NAD+ 水平也沒有增加，Sirts 的表達增加可能沒有保護作用。 Parp1 參與 PD 也使其成為任何涉及 NAD+ 前體的治療的可能目標。 Parp1 活性與 PD 的許多毒性方面有關。 Parp1 活性的消除減少了多巴胺能神經元的退化並改善了多個 PD 模型的運動行為。 Parp1 在 PD 中的作用超出了小鼠模型。在最近一項針對 PD 大腦的屍檢研究中，Parp1 在黑質多巴胺能神經元的細胞質中表達升高。他們還發現這種 Parp1 錯誤定位擴展到了神經膠質細胞。這些發現表明，從增加 NAD+ 可用性中獲得最大收益可能還需要抑制 Parp 活性，特別是 Parp1。

目前正在研究 NAD+ 前體在 PD 中的治療潛力。在一個案例研究中，一名 65 歲的 PD 患者服用菸酸 45 天，然後使用統一帕金森病評定量表 (UPDRS)進行評估。患者表現出改善的運動、認知和睡眠測量。他還顯著降低了神經炎症標誌物 GPR109A 的表達。同一研究小組隨後對 42 名 PD 患者進行了一項更大規模的試驗，並檢查了 12 個月每日菸酸治療的效果。試驗結束後，接受菸酸治療的 PD 患者 UPDRS III 評分有所提高，這是 UPDRS 的運動功能評估部分。患者的神經炎症標誌物 GPR109A 和 NF-κB 也較低。也有臨床試驗檢查 NR 對 PD 進展的影響。一種是檢查 NR 僅對 PD 進展的影響（clinicaltrials.gov：NCT03816020）。儘管結果尚未公佈，但該試驗似乎已完成。第二項試驗正在研究當 NR 與兩種被批准用於治療 PD 的藥物（clinicaltrials.gov：NCT03568968）配對時，NR 對 PD 進展的影響。該試驗仍在進行中。這些試驗應該提供有關如何最好地利用 NAD+ 前體來治療 PD 的見解。

註一: NR 較NMN 在腸道中容易降解，同時在實驗室中發現實驗對象肌肉中的NR含量普遍低於NMN，這意味著NR不易存在肌肉組織中被人體細胞利用。

一種有希望藉由 NAD+ 代謝治療多種疾病的分子_阿爾茨海默病 (2020/04)

這篇2020年四月由四川大學華西醫院老年病學國家臨床研究中心、衰老研究與抗癌藥物靶點實驗室等機構科學家發表的研究報告(Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 246.)，指出了NMN在治療多種疾病上的效果，以下內容節錄自本篇報告：

癡呆症是與某些疾病一起發生的大腦功能喪失。阿爾茨海默病 (AD) 是最常見的癡呆症。它會影響記憶、思維和行為。

AD是進行性癡呆，其特徵在於疾病進展的早期階段的記憶喪失。目前，AD治療沒有有效的療法。此外，其分子基礎尚未闡明（Gong 等，2003）。因此，需要集中精力尋找治療該疾病的有效藥物。

【阿爾茨海默病】

粒線體功能障礙是許多神經退行性疾病的特徵，包括阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 和亨廷頓病 (HD) (Hroudova et al., 2014)。粒線體的形態和功能異常可能導致電子傳遞鍊和 ATP 產生的缺陷，這與 AD 相關（Hroudova 等人，2014；Long 等人，2015）。作為輔助因子的 NAD+ 對三羧酸循環、粒線體氧化磷酸化和糖酵解相關酶促反應至關重要，細胞中 NAD+ 的水平對神經元存活至關重要（Liu 等，2008）。因此，防止 NAD+ 消耗和提高細胞能量可能是治療神經退行性疾病的方法（Long 等人，2015 年）。NMN 給藥增加了粒線體的長度並減少了海馬亞區域的碎片化（Long 等，2015）。一項研究報告稱，NMN 通過 SIRT3 依賴性機制改變粒線體動力學（Klimova 等，2019）。

NMN 還降低了粒線體蛋白的乙酰化，例如粒線體 SOD2，它是一種重要的抗氧化酶，也是 SIRT3 的靶標之一。 SOD2 將超氧化物催化為過氧化氫和氧氣，然後通過穀胱甘肽過氧化物酶將其轉化為水（Chen 等人，2011 年）。研究表明，粒線體形態與活性氧類(ROS)的產生有關，活性氧類的積累會導致更多的粒線體斷裂（Willems et al., 2015）。因此，NMN 治療通過 SOD2 的 SIRT3 依賴性去乙酰化減少海馬中的活性氧類，這導致通過 pDrp1 (S616) 降低粒線體碎片。

Aβ 寡聚體已被廣泛報導與 AD 病理學有關。與正常大腦相比，它們通常在 AD 額葉皮層中的累積水平高達 70 倍（Gong 等，2003）。

長時程增強 (LPT) 是一種記憶和學習功能的機制，被 Aβ 寡聚體顯著抑制，但 NMN 治療能夠阻止器官型海馬切片培養 (OHC) 中的這種抑制。氧化應激和高濃度的活性氧類對突觸傳遞有毒性作用，這在神經退行性變中是必不可少的（Guidi 等，2006）。 NMN 的施用阻止了 Aβ1-42 寡聚體在 OHC 中誘導的活性氧類的積累，這可能是記憶和學習改善的原因。

NMN 治療還減輕了 Aβ1-42 寡聚體處理的海馬切片中的神經元細胞死亡和 NAD+ 和 ATP 的減少（Wang 等人，2016）。一項研究表明，NMN 可以通過抑制 AD-Tg 小鼠海馬和大腦皮層中的 JNK 激活來逆轉 AD（Yao 等，2017）。 NMN 的給藥改善了澱粉樣蛋白誘導的突觸喪失和功能障礙，並逆轉了 AD-Tg 小鼠的認知障礙，包括空間學習、空間記憶和情境記憶的嚴重損害。

這些研究表明，NMN 可能是管理 AD 的可行干預措施。