奶薊含水飛薊素治療非酒精性脂肪病的療效

1月20日讀畢需時 17 分鐘

已更新：2月12日

奶薊含水飛薊素治療非酒精性脂肪病的療效

隨機對照試驗的薈萃分析 (PRISMA)

<註解/縮寫對照>

縮寫：Akt = 蛋白激酶B、AST = 天門冬胺酸轉氨酶、CD68 = 分化簇68、CVD = 心血管疾病、GLUT4 = 葡萄糖轉運蛋白4 型、HCC = 肝細胞癌、IL-1β = 白血球介素1β 、IL-6 = 白血球介素 6 , IR = 胰島素抗性, IRS = 胰島素受體底物, LT = 丙胺酸轉氨酶, NAFLD = 非酒精性脂肪性肝病, NASH = 非酒精性脂肪性肝炎, NF- κB = 核因子κB, PI3K = 磷脂醯肌醇-3 激酶, PPAR = 過氧化物酶體增殖物-活化受體，RCT = 隨機對照試驗，ROS = 活性氧，SIL = 水飛薊素，TC = 總膽固醇， TG = 三酸甘油酯，TNF-α = 腫瘤壞死因子-α。

【撮要】背景：水飛薊素 (SIL) 是水飛薊（奶薊草）的活性萃取物，水飛薊是一種古老的藥用植物，幾個世紀以來一直用於治療各種肝臟疾病。本研究旨在透過統合分析評估SIL治療非酒精性脂肪肝病的治療效果。

方法：

納入了來自電子資料庫（PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、Web of Science 等）的已發表隨機對照試驗 (RCT)。採用Cochrane手冊評估方法學品質。所有統計分析均採用 Revman 5.3 軟體進行，統計顯著性定義為 P < .05。

結果：

本研究納入了 8 項 RCT，涉及 587 名患者。結果表明，SIL (水飛薊素) 降低了 AST 和 ALT 水平，效果比對照組更顯著（AST UI/L：MD = -6.57；95% CI，-10.03 至 -3.12；P = .0002；ALT UI/L：MD = −9.16；95% CI，−16.24 至−2.08；P=.01）。與其他介入措施相比，單獨使用SIL 時，AST 和ALT 水準降低有顯著差異（AST UI/L：MD = -5.44；95% CI，-8.80 至-2.08；P = .002；ALT UI/L ： MD = −5.08；95% CI，−7.85 至 −2.32；P = .0003）。

【結論】SIL(水飛薊素) 對於降低 NAFLD(非酒精性脂肪肝)病患者的轉氨酶水平有積極的療效。對於 NAFLD(非酒精性脂肪肝) 患者來說，SIL(水飛薊素) 是一種令人鼓舞且有效的植物療法。

1. 簡介

非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 是一種常見的代謝失調疾病，以少量飲酒導致肝臟大血管脂肪變性為主。目前的統計數據估計，亞洲人口中有27%、中東人口中有32%患有此病，尤其是超重人群和第2型糖尿病患者，發病率分別高達58%和74%。的發生似乎與肥胖和II 型糖尿病密切相關，同時可能由於胰島素阻抗(IR) 和遺傳易感性而逐漸導致非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 和肝硬化。 NAFLD 涵蓋一系列複雜的肝臟疾病，從單純的脂肪變性到 NASH、併發肝功能障礙的肝硬化和肝細胞癌 (HCC)。有力證據表明，NAFLD 已成為 HCC 的第三大病因。在沒有肝硬化的情況下，NAFLD 患者仍有惡性腫瘤和 HCC 的潛在風險。有必要對 HCC 進行放射學監測和篩檢。同時，如果早期的NAFLD病情進展，隨之而來的心血管疾病（CVD）仍是NAFLD患者死亡率高的主要原因。

然而，由於病因多種多樣，使得 NAFLD 的診斷和治療變得十分困難，尤其是疾病的管理。最初，無症狀的 NAFLD 患者可能會忽視自己的健康問題，並在出現症狀之前就發展為 NASH。治療方面只有少數一致的方法，主要依靠藥物介入和生活方式的改變。建議進行體能訓練並進行營養諮詢，以達到適度控制體重和提高胰島素敏感性。雖然已經對噻唑烷二酮類、二甲雙胍、降血脂藥和抗氧化劑等多種藥物進行了研究，但由於嚴重的副作用和局限性，很難找到預期的藥物。開發一種成功的藥物來治療NAFLD 患者。

一些研究對治療NAFLD(非酒精性脂肪肝)的植物療法有所啟示，其中水飛薊素(SIL)最受人們研究。水飛薊素是從水飛薊（奶薊）的果實和種子中提取的，含有黃酮木脂素家族（水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊素、異水飛薊素和水飛薊寧）和類黃酮（紫杉葉素），其中水飛薊賓佔50% 至70 % 的萃取物，被認定為主要生物活性成分。據報導，幾個世紀以來，它一直是治療各種肝臟疾病的有效治療成分。

多項體外和動物模型研究已將 SIL(水飛薊素) 治療 NAFLD(非酒精性脂肪肝) 的治療作用歸功於其抗發炎、抗氧化和抗纖維化特性。最近，SIL(水飛薊素) 萃取物片劑在多項臨床試驗中用於治療脂肪肝，結果顯示血清肝酵素水平下降，尤其是ALT下降，顯示SIL(水飛薊素) 可以部分恢復肝功能，減輕NASH患者的症狀。此外，按治療劑量服用時副作用很少。因此，SIL(水飛薊素) 可能成為治療 NAFLD(非酒精性脂肪肝) 患者的一種有前途的草藥療法。

已經進行了大量臨床試驗來驗證SIL單獨使用或與其他藥物合併治療NAFLD的療效。然而，這些研究對 SIL 的有效性和安全性得出了有爭議的結論。本研究透過對符合條件的研究和統計數據、肝臟酵素等相關指標進行薈萃分析，評估治療效果，為臨床決策和進一步研究提供指導。

2.材料和方法

本研究經吉林大學第一醫院倫理委員會批准。本薈萃分析按列步驟進行：規劃搜尋策略、根據納入和排除標準選擇研究、評估納入研究的品質、擷取資料、確定結果以及分析資料。

2.1.搜尋策略

文章篩選流程如圖1所示。中文資料庫。搜尋過程由 2 位審閱者 (SZ 和 YF) 獨立完成並交叉檢查。搜尋字詞包括 SIL、水飛薊素、karsil、legalon、carsil、NAFLD、非酒精性脂肪性肝病、NASH、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝、脂肪性肝病、隨機對照試驗 (RCT) 和對照臨床試驗。檢索策略見附錄1。

2.2.研究選擇

在檢查文章全文之前，透過篩選標題和摘要來進行資格評估。所有研究的選擇均由 2 名評審員根據納入標準獨立做出。關於是否應納入某篇文章的爭議由第三位審閱者解決。

2.3.納入與排除標準

收錄的文章應符合以下標準：

患者：納入標準：經肝臟超音波檢查、X 光檢查、肝酵素 AST 和 ALT 水平升高確診為 NAFLD 患者；患者每日乙醇攝取量少於20g/天；患者年齡大於18歲。 -1抗胰蛋白酶缺乏症；患有替代性藥物濫用的患者，零使用他汀類藥物、貝特類藥物、非類固醇抗發炎藥、對乙醯氨基酚、華法林、甲硝唑、抗精神病藥物和抗組織胺等藥物。

研究與比較的設計：納入標準：以正式論文形式發表的隨機對照臨床試驗； SIL單藥治療組、SIL合併治療組為實驗組；安慰劑和對照藥物應具有相同的形狀、氣味和時間表，並且來自同一家製藥公司。排除標準：低品質的臨床對照研究、病例報告、綜述、信函、患者少於10人且治療時間少於1週的試驗被排除；未報告測試參數的標準差和信賴區間，且缺少樣本量、HR、95％CI和P值等關鍵資訊的研究被排除在外。

結果：自動測量生化標記物丙胺酸轉氨酶（ALT）、天門冬胺酸轉氨酶（AST）、總膽固醇（TC）和三酸甘油酯（TG），以判斷肝臟損傷和血液中累積的脂質譜。此指標以患者血液中的濃度表示。

2.4.品質評估

採用Cochrane手冊評估試驗品質。提取了以下細節：盲法；隨機化方法包括隨機分配患者人數的分層因素、按組排除分析、按組患者追蹤時間（如果可能）以及按組失訪患者人數。評估結果請見附件2。

2.5.資料擷取

所有數據均由 2 名審閱人員根據選擇標準 (SZ 和 YF) 獨立提取，並討論和記錄任何分歧。當提取的數據不一致時，需要進行協商解決分歧並做出最終決定。本研究納入的所有試驗均包含以下數據：第一作者的姓名、出版年份、研究類型、原產國、男性百分比、患者人數、平均年齡、幹預措施和結果。

2.6.結果定義

每項納入研究的資料由兩位研究人員獨立記錄。僅以SIL作為試驗藥物的研究被視為SIL單藥治療，而將SIL與其他藥物合併使用的研究則稱為SIL合併治療。測量生化標記 ALT、AST、TC 和 TG 來評估肝功能和血液中的脂質沉積。這些指標以患者血液中的濃度來表示。

2.7.統計分析

使用 Review Manager (RevMan 5.3) 評估連續結果的總平均偏差 (MD) 和標準差 (SD)。 95% 信賴區間 (95% CI) 被視為組合分析中的有效大小。進行了卡方檢定和 I2 檢定來評估異質性。當P>.1或I2<50%視為同質時，應用固定效應模型，而當I2>50%時，隨機效應模型較適合。統計意義定義為P < .05。

3.結果

3.1.納入研究的一般特徵

納入研究的特徵如表1所示。個對照組：二甲雙胍組和吡格列酮組，因此我們將本研究分為兩部分：Hajiaghamo 等人2012 年。以及 Hajiaghamo 等人 2012 pio。在分析的時候。出版年份從 2005 年到 2015 年不等，病例數從 55 到 100 不等。 SIL單藥治療組及SIL合併治療組為實驗組。相較之下，安慰劑和抗代謝藥物，即吡格列酮和二甲雙胍、辛伐他汀、維生素E和傳統中藥肝康飲，被列為管制藥物。納入研究患者基線資料進行分析，結果顯示2組間無差異，藥物使用均符合納入標準，且相容性良好。表1列出了8項納入研究的特徵。

表 1.統合分析中所包括的研究的特點。 — **表 1.統合分析中所包括的研究的特點**。

總而言之，所有參加 RCT 的參與者都來自亞洲（伊朗人、中國人）和歐洲（西班牙人、義大利人）。中位數年齡約為 40 歲。值得注意的是，有 4 項試驗將 NASH 視為 NAFLD 的代表，並招募了 NASH 患者進行研究。

3.2.薈萃分析

3.2.1.水飛薊素對非酒精性脂肪肝患者肝功能的影響

6 項試驗報告了 AST。 I2 值為 68%，顯示異質性不可或缺。所選的隨機效應模型顯示，SIL治療組（SIL聯合組和SIL與其他幹預組相比）AST的降低比對照組相應藥物更顯著（AST UI/L：MD = −6.57 ；95% CI，- 10.03 至-3.12；P = .0002）（圖2）。可以得出結論，SIL療法在降低AST水平方面保持了優異的療效。

**圖 2. 薈萃分析和亞組分析中的 AST 森林圖。兩組之間有顯著差異（AST UI/L：MD = -6.57；95% CI，-10.03 至 -3.12；P = .002）。**

有8項試驗將ALT作為重要指標。值得注意的是，異質性很高（I2 = 90%），因此採用了隨機效果模型。結果顯示，SIL 治療組與對照組在降低 ALT 水平方面存在顯著差異，提示 SIL 也可以透過降低血清中的 ALT 水平在肝臟保護中發揮關鍵作用（ALT UI/L：MD = −9.16；95 % CI ，-16.24 至-2.08；P = .01）（圖3）。

**圖 3. 統合分析和亞組分析中的ALT森林圖。兩組之間有顯著差異（ALT UI/L：MD = -9.16；95% CI，-16.24 至 -2.08；P = .01）。**

3.2.2.水飛薊素對非酒精性脂肪肝患者血脂的影響

TG 和 TC 分別以 7 次試驗和 2 次試驗進行測量。 TG試驗涉及409名患者，其中實驗組206名，對照組203名。異質性並不明顯（I2 = 10%; P = .36），但SIL組與對照組之間沒有統計學意義（P = .78）（圖4A）。共166例患者參與TC評估，每組83例。同樣，沒有異質性（I2 = 0; P = .61）且也不存在統計意義（P = .80）（圖 4B）。綜上所述，與對照組相比，SIL 處理後 TG 和 TC 均沒有明顯下降。

圖 4.（A）TG 的森林圖。兩組之間沒有顯著差異（P=.78）。（B） TC 的森林圖。兩組之間沒有顯著差異（P=.80）。 — **圖 4.（A）TG 的森林圖。兩組之間沒有顯著差異（P=.78）。（B） TC 的森林圖。兩組之間沒有顯著差異（P=.80）**。

3.3.亞組分析

此外，我們也根據是否單獨使用 SIL 進行了亞組分析。有趣的是，AST 水準有顯著差異（P = .002）。結果表明，SIL 單藥治療組的異質性降低(I2 = 58%)，而該組似乎比其他藥物或生活方式乾預更有效地降低AST 水平(AST UI/L：MD = −5.44；95% CI， −8.80 至 −2.08；P = .002）（如圖 2 所示）。 SIL 單藥治療組 ALT 水準顯著降低（ALT UI/L：MD = -5.08；95% CI，-7.85 至 -2.32；P = .0003）。我們也發現，在AST 和ALT 分析中，SIL 單藥治療組可獲得比SIL 合併治療組更強的治療效果（AST UI/L：MD = -8.48；95% CI，-19.93 至2.97，P = .15 ；ALT UI/L：MD = −14.31；95% CI，−29.51 至 0.90；P = .07），因此我們假設 SIL 單藥治療組的治療效果優於合併組（如圖 3 所示）。然而，當排除 Aller 等人 [19] 時，SIL 聯合治療組的結果優於 SIL 單藥治療組。兩組的 TG 或 TC 水平均未顯著降低。

3.4.敏感度分析

我們單獨排除了每項研究以驗證我們結論的可靠性。 AST、TG、TC均無明顯改變。為了進一步闡明 ALT 薈萃分析中檢測到的相當高的異質性，我們決定進行敏感度分析。結果顯示，Han等[15]的研究對明顯的異質性貢獻較大。排除研究後，統計異質性I2值急遽下降至0%（見附錄3）。承認SIL對改善ALT水準的治療效果是合理的（P < .0001）。

4.討論

由於營養過剩和缺乏運動變得越來越普遍，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 是世界上最常見和新出現的慢性肝病之一。了這一問題。肝臟是體內脂質、葡萄糖、蛋白質等營養素的主要分解器官，當攝取過量營養素超過肝臟的負荷時，就會造成系統性代謝紊亂。因此，有必要開發有前景、療效確切的藥物治療NAFLD。

這項統合分析包括 8 項隨機臨床試驗，涉及 587 名患者，旨在說明 SIL 的臨床價值。研究發現，與對照方案相比，SIL 不僅能降低AST 水平，還能降低ALT 水平，從而相對恢復肝臟功能，這與先前的研究結果一致。，SIL單一治療組比SIL 合併治療組可獲得更強的治療效果（AST UI/L：MD = -8.48；95% CI，19.93 至-2.97，P = .15；ALT UI/L：MD = -14.31；95% CI，-29.51 至 0.90；P=.07）。先前的研究已經證明，轉氨酶的改善表明NAFLD 患者的肝功能恢復，也預示著更好的預後和更低的進展為肝硬化或HCC 的發生率。一種很有前景的藥物改善NAFLD患者的肝功能。然而，恢復 TG 和 TC 的結果較不顯著（TG，P = .78；TC，P = .80）。眾所周知，改善肝功能是一個長期的過程，SIL的治療時間和劑量對於最終結果也至關重要。相信在未來的研究中透過合理的給藥方案治療，TG和TC最終會得到改善。

SIL作為胰島素增敏劑，可適度增加葡萄糖轉運蛋白4型（GLUT4）的表達，進而透過胰島素受體底物1（IRS-1）-PI3K-Akt路徑改善胰島素抗性。據報道，SIL 在動物模型中降低 TNF-ɑ、IL-1β 和 IL-6 方面表現出令人鼓舞的效果。為了防禦自由基，SIL透過過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）和核因子κB（NF-κB）路徑重新平衡了高脂肪酸分解代謝，以應對脂質過氧化引起的脂質積累和氧化壓力。轉化是肝纖維化和肝硬化的根本原因。

AST 和 ALT 值升高是 NAFLD 患者的主要異常表現。 SIL 治療後 ALT 水平下降幅度大於 AST 水平，因為原來的 ALT 水平遠高於 AST，因此 ALT 下降幅度更大。 NAFLD患者AST/ALT比值<1已成為常態。但當出現肝硬化時，這一比例就會增加。在先前已註意到轉氨酶水平與組織學診斷之間相關性不大的前提下，這些肝酵素水平可能是一般肝損傷的可行且非侵入性的線索，但當需要更高的特異性和敏感性時，應進行更精細的組織學和放射學檢查.[34–36] 亞組分析結果顯示SIL單藥治療組具有優越性。然而，當排除 Aller 等人 [19] 時，SIL 聯合治療組的結果優於 SIL 單藥治療組。因此，建議在未來的研究中採用SIL單獨治療或與維生素E以外的其他藥物合併使用（Aller等[19]的治療方案）。

異常的氨基轉移酶水平暗示肝細胞受損，需要藥物來恢復正在進行的脂肪酸氧化。 SIL 可能使患者重新處理沉積或過多的脂質譜，這一點已由鄧等人、[16]、韓等人[15]和白[14]報道，儘管結果效應的顯著差異值相當低在TG和TC層面。這方面還需要更多的RCT和進一步的基礎研究來證明。此外，Han 等[15]也發現使用 SIL 和辛伐他汀治療 NASH 患者也獲益。 SIL合併他汀類藥物治療可提高療效，且能輕微抵消他汀類藥物升高氨基轉移酶的副作用，改善患者病情。

Solhi 等[11]和Bai[14]研究發現，在日常生活中實施低熱量飲食和體能活動，理論上可以增強脂質分解代謝和藥物治療[37]，但目前對每位患者每日熱量消耗的估計並不準確。因此，作為輔助治療的生活方式改變和飲食改變需要重新考慮以評估其貢獻。

有趣的是，Hashemi 等[13]、Han 等[15]、Bai[14] 和 Solhi 等[11] 的患者被診斷為 NASH，即 NAFLD 的晚期階段。它可以用來評估 SIL 在阻止 NASH 進展中所扮演的角色。但NASH患者的部分病變可能是不可逆的，藥物療效可以略有改善，而這一點並未受到應有的重視。較長，引起了激烈的爭論。氨基轉移酶水平的下降、脂質譜的下降和IR的改善表明其在NAFLD中的有效性和良好的應用前景。 Velussi 等[25]認為，SIL（水飛薊素 600 mg/天，12 個月）可直接增強內源性和外源性胰島素敏感性，這為 NAFLD 提供了一種有趣的治療方案。 Hajaghamohammadi 等人[26]進行了一項精心設計的隨機臨床試驗（水飛薊素140 毫克/天，2 個月），觀察到平均血清ALT 水平從103.1 IU/mL 顯著降低至41.4 IU/mL，而AST 水平從53.07 IU 降至29.1 IU /毫升。 Loguercio 等[12]證實了使用 SIL 複合物（每粒水飛薊賓 94 毫克 + 維生素 E 90 毫克 + 磷脂質 194 毫克，劑量為每天 2 粒，持續 12 個月）對肝酵素具有積極的控製作用。

SIL 是一種安全且耐受性良好的藥物[19,39]，本薈萃分析結果顯示 SIL 不具有劑量依賴性。與抗代謝藥物和保肝藥物相比，SIL 可能成為 NAFLD 患者，尤其是 NASH 的優先選擇。如果與治療代謝症候群的藥物（例如他汀類藥物）和生活方式改變相結合作為補充，這可能是一種最佳治療方法。根據我們的臨床經驗和本薈萃分析的結果，Han 等[15] 的方案（水飛薊素 70 mg/tid 12 週+辛伐他汀）和 Masoodi 等[18] 的方案（水飛薊素 140 mg/bid 12 週）由於其強大的治療效果和較少的副作用而被強烈推薦。

據我們所知，這項研究報告了該領域最新的資訊。與先前研究相比，本薈萃分析納入的研究均為高品質研究，低品質試驗及不合格患者（HCV感染者和糖尿病患者）均被剔除，因此本薈萃分析證據等級達到1。的結論是最有說服力和最堅實的。

本研究存在幾個不可避免的限制。首先，納入的研究較少可能會引入一些偏見。因此，未來有必要進行前瞻性、標準化、多中心、大樣本、無偏倚的RCT。關於組織學改變的結論很少得出，因為在病理評分時可能會犯取樣誤差並引入一些主觀偏差。 NAFLD涵蓋的慢性肝病種類繁多，但大部分研究以NASH為主要研究對象，而非針對NAFLD的各個分期。最後，由於進行了亞組分析和敏感度分析，研究背景的變化可能會影響最終效果。

資金來源：本研究獲得國家自然科學基金（批准號：81373057 和 81571737）以及吉林省科技廳計畫（批准號：20130204028GX 和 20140413037GH）的支持。

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作者資訊︰鐘勝 a,b,c, 范玉祥 b,c, 鍅琪 d, 範星宇 b, 吳博 b, 韓玉娟 b, 張穎 b, 陳勇 a, 張惠茂 e,∗, 牛俊奇 c

版權和許可資訊 PMID：PMC5728929 PMID：29245314