奶薊含水飛薊素在第 2 型糖尿病中的作用

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已更新：1月23日

奶薊含水飛薊素在第 2 型糖尿病中的作用

隨機對照試驗的系統性回顧與統合分析

【撮要】2 型糖尿病 (T2DM) 與心血管疾病和腎臟病風險增加有關 - 目前是歐洲和美國終末期腎病和透析的主要原因。發炎和氧化壓力在糖尿病併發症的發展中起著關鍵作用。水飛薊素是一種具有抗氧化和抗炎特性的草藥，可以改善血糖控制並防止併發症的進展。在一項包含五個隨機對照試驗和270 名患者的系統性回顧和統合分析中，常規使用水飛薊素可顯著降低空腹血糖值(-26.86 mg/dL; 95% CI -35.42–18.30) 和HbA1c 水平(- 1.07 ；95% CI −1.73–0.40) 且對血脂狀況沒有影響。只有一項小型研究報告了水飛薊素對蛋白尿和 CKD 進展的益處，結果尚不確定。然而，由於現有證據品質低且這些研究的異質性較高，因此無法提出任何建議，並且還需要進一步研究。

1. 簡介

2 型糖尿病（T2DM）是世界上成長最快的健康問題之一，已達到流行病的程度；全球預計有3.82億人患有糖尿病，盛行率為8.3% [1]。 2 型糖尿病是已開發國家第四大致死原因，死亡率增加 2 倍，罹患冠心病和中風的風險增加 2 至 4 倍 [2]。大約 20%–30% 的糖尿病患者會出現腎臟病症狀，腎臟病目前是美國和歐洲末期腎病 (ESRD) 和透析的主要原因 [3]。重要的是，糖尿病為醫療保健系統帶來了巨大的資金需求：2012 年美國的醫療費用預計為2,450 億美元，而且隨著新診斷糖尿病患者數量的增加，這一數字預計還會上升[4] 。

控製糖尿病對全世界的患者、提供者和醫療保健系統來說是一個巨大的挑戰。迫切需要更好的治療方案來減少糖尿病併發症的發展和進展。在這種背景下，探索傳統藥物領域以外的治療方法並評估替代藥物產品以尋找糖尿病腎病變的新療法非常重要。

水飛薊（Silybum marianum）萃取物自古希臘時期就被視為醫療藥物，現在被廣泛用作替代藥物 [5]。它來自一種可食用植物水飛薊（奶薊）；它原產於地中海，生長在整個歐洲和北美洲，以及印度、中國、南美洲、非洲和澳洲 [5, 6]。水飛薊素的作用機制尚不完全清楚。水飛薊素具有抗氧化作用。它可以抑制脂質過氧化 [7, 8]，防止穀胱甘肽的消耗 [9]，並活化抗氧化酶，保護 DNA 免於降解 [10]。這些性質很大程度上是由 β 環兒茶酚基團（二羥基化 β 環）的存在決定的，該基團能夠捐贈氫電子，從而穩定自由基物質[11]；此外，2,3不飽和鍵與Cring上的4-氧代官能基結合，以及能夠結合過渡金屬離子（如鐵）的官能基的存在，也可能是水飛薊素具有抗氧化性質的原因[12 ，13]。在小鼠中，水飛薊素給藥可顯著增加胰臟和血漿穀胱甘肽，防止脂質過氧化，並減弱由鏈脲佐菌素引起的血漿葡萄糖持續增加[14]。對接受鏈脲佐菌素治療的大鼠施用水飛薊素可增加幾種抗氧化酶的腎臟活性，保護腎臟免受糖尿病損害；它可降低高糖誘導模型和體內腎皮質中足細胞超氧化物的生成 [14]。水飛薊素可預防 AKI 中氧化劑引起的傷害 [15]。它還能預防接受順鉑和砷治療的大鼠的腎小球和腎小管細胞損傷和凋亡，從而減少 ROS 的產生和腎小管細胞的凋亡 [16]。

水飛薊素在肝臟組織、糖尿病或實驗性發炎性腸道疾病中表現出抗發炎作用；有證據表明水飛薊素調節多種發炎介質，如腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白血球介素 (IL-1β、IL-6 和 IL-1) 受體拮抗劑和一氧化氮。此外，水飛薊素還能下調前列腺素和白三烯（兩種強大的嗜中性球趨化劑）的合成，抑制環氧合酶Ⅱ，降低細胞毒活性和CD8增殖，減少嗜中性球在發炎部位的滯留[17]。

氧化壓力和發炎被認為是導致糖尿病腎病變發病的主要替代途徑[18]。在實驗性糖尿病小鼠中，水飛薊素治療幾乎以劑量依賴性的方式降低了胰臟組織中的發炎細胞因子（TNF-α 和IL-1β）和氧化壓力介質（如髓過氧化物酶活性、脂質過氧化、羰基和硫醇含量）的含量[17 ]。在一項包含60名2型糖尿病和糖尿病腎病變患者的小規模隨機對照試驗（RCT）中，與安慰劑相比，水飛薊素降低了尿液和血清中的TNF-α水平；此外，接受水飛薊素治療的患者中尿液白蛋白-肌酸酐比率 (UACR) 的變化與尿液 TNF-α 水平的變化之間存在顯著相關性 [19]。

此外，水飛薊素還具有抗纖維化特性。它抑制促纖維化的前膠原蛋白α1和金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）的表達，最有可能是透過下調膽道纖維化大鼠中的轉化生長因子-β1（TGF-β1）mRNA來實現的[20]。此外，它也顯示 TGF-β 顯著減少[21]。 TGF-β 透過介導腎絲球硬化和腎小管間質纖維化，在糖尿病腎病變的發病機制中扮演關鍵角色[22]。已證實其尿液和血清濃度與蛋白尿程度和糖尿病腎病變進展直接相關[22]。水飛薊素治療可降低第 2 型糖尿病患者尿液和血清中的 TGF-β 水平 [23, 24]。

本系統性回顧重點在於水飛薊素在糖尿病的應用相關證據，並對此進行詳細討論。因此，本薈萃分析的目的是更清楚地確定水飛薊素治療對糖尿病患者的益處。

2. 為什麼做審核很重要

儘管水飛薊素在培養細胞中具有理論上的益處和功效，但一項包含14 項研究的系統性回顧發現，對於慢性肝病患者來說，水飛薊素在死亡率、肝組織學改善或肝功能生化標記的改善方面並未發現明顯益處[25]。據我們所知，目前尚無系統性評估水飛薊素對糖尿病或腎臟疾病的療效。已經發表了許多關於糖尿病補充和替代藥物的評論。 Cochrane 圖書館發表了一篇關於中草藥治療 2 型糖尿病的系統性回顧 [21]，但其中僅包括一項涉及水飛薊素的小型研究 [26]。儘管 Suksomboon 等人進行了統合分析。 [27] 納入了更多試驗，但範圍未涵蓋水飛薊素，唯一的結果是血糖控制。本系統性回顧總結了 RCT 中關於水飛薊素對第 2 型糖尿病影響的現有證據。

3. 檢索方法

使用以下術語搜尋了電子資料庫：PubMed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane 臨床對照試驗中心註冊庫(CENTRAL)、AMED（聯合和補充醫學資料庫）、EBM Reviews、ACP Journal Club 和MD Consult：奶薊草、水飛薊、水飛薊、水飛薊素、水飛薊賓、水飛薊賓、silicristin、silidianin、拼字變體和糖尿病。

4. 參與者類型

4.1.干涉

納入患有第 2 型糖尿病的成年人（18 歲或以上）。當給予以水飛薊素為基礎的化合物時，請考慮納入介入措施。對照組僅包括安慰劑或標準治療（任何旨在降低血糖水平的積極幹預措施，例如二甲雙胍、磺脲類藥物、阿卡波糖和胰島素）。排除了水飛薊素與其他草藥（Barberis）等其他療法。只有治療持續時間至少一個月的試驗才會被納入。只要 RCT 的兩組都接受相同的共同幹預，就允許共同幹預。僅納入隨機對照試驗。

5. 結果測量的類型

請考慮以下情況：
死亡率（糖尿病相關死亡率和全因死亡率）。
糖尿病併發症（神經病變、視網膜病變、腎病變、慢性腎病變 (CKD) 進展、eGFR 變化和蛋白尿變化）。
血糖控制（糖化血紅素水平 (HbA1c) 和空腹血糖水平）。
脂質控制（膽固醇和三酸甘油酯的變化）。
不良事件。

6.資料擷取與管理

兩位作者使用標準資料擷取表格獨立完成資料擷取。如果一項研究有多份出版物，則將報告分組，並使用資料最完整的出版物進行分析。當相關結果僅在早期版本中發佈時，就會使用這些資料。已發布版本之間的任何差異均被突出顯示。使用標準領域評估偏倚風險（Higgins JPT、Green S（編輯）；Cochrane 介入系統性回顧手冊 5.1.0 版 [2011 年 3 月更新]；Cochrane 合作組織，2011 年，可從 http://www.cochrane - handbook.org/)。我們採用隨機效應薈萃分析總結了治療效果，並將結果表示為二元結果（死亡率、致命心血管事件發生率和不良事件發生率）的相對風險(RR) 或比率比，或連續結果（空腹血液我們研究了血糖值、血壓和 eGFR 變化以及 95% CI。我們採用 Cochran Q 檢定和 I 2 統計量評估了治療估計的異質性。

7. 結果

7.1.研究選擇

電子搜尋找到 423 項引文，其中我們根據標題和摘要排除了 342 項研究。在閱讀完剩餘 83 篇引文的全文後，我們在最終分析中納入了 5 項研究（RCT），涉及 270 名患者（圖 1）。

7.2.研究特徵

表 1 顯示了我們系統性回顧中納入的研究和患者的主要特徵。四項研究僅評估了糖尿病患者，一項研究包括糖尿病和酒精性肝硬化患者。追蹤時間為45天至6個月。水飛薊素的每日劑量在 200 至 600 毫克之間。所有研究都評估了短期結果（血糖控制和脂質代謝）。只有一項試驗報告了蛋白尿、發炎和纖維化的標記物，而三項試驗報告了丙二醛水平（氧化壓力的標記物）。 CKD 進展（僅一項研究報告了蛋白尿或肌酸酐水平或 eGFR 的變化）。

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7.3.納入研究的偏倚風險

7.3.1.選擇偏差

兩項研究[19, 30]由於採用了區組隨機化程序（隨機分配軟體（RAS）），因此與隨機序列產生和分配隱藏相關的選擇偏倚風險較低。三項研究[26, 28, 29]在選擇偏差方面不明確，因為所使用的方法沒有清楚描述；見圖2和圖3。

7.3.2.檢測和績效偏差

Velussi 等人的研究。 1997 年 [26] 的一項開放對照研究具有較高的檢測偏差和實施偏差風險，而其他納入的研究則採用了盲法幹預。三項研究[19, 28, 30]因進行了盲法而處於低風險實施偏差，一項研究[29]被判定為與盲法相關的實施偏差風險不明確，因為所用方法描述不清，也沒有說明報告檢查盲法條件。

透過實驗室血液和尿液檢查評估預期結果；在這種情況下，我們認為，四項研究[19,28–30]在檢測偏差方面的偏差風險較低。 Velussi 等人的研究。 1997 年 [26] 的一項開放性對照研究被認為有較高的檢測偏差風險。納入研究的作者沒有提供關於如何以及是否進行盲法的資訊。

7.4.結果數據不完整

三項研究報告的主要和次要結果都是針對意圖治療族群的，因此失訪偏倚風險較低[28–30]。作者：Velussi 等人1997 年 [26] 尚不清楚最終分析中納入了多少患者。

7.5.選擇性通報偏差

在兩項研究中[19, 28]，選擇性報告的風險較低，因為方案中所述的與原始發病相關的主要結果已在最終稿中報告。三項研究[26, 29, 30]透過比較方案中報告的結果與與原發疾病和副作用相關的主要結果，發現報告偏倚風險較高。

7.6.其他潛在的偏差來源

兩項研究[26, 29]由製藥公司資助，因此被認為有較高的偏倚風險。對於其他三項研究，我們沒有發現其他偏見來源。

7.7.結果

7.7.1.全因死亡率

僅一項涉及 60 名患者的研究報告了全因死亡率[19]；水飛薊素組僅有一人死亡；死亡原因是心肌梗塞，可能是由於潛在的冠狀動脈疾病引起的，與水飛薊素的使用無關。

7.7.2.糖尿病併發症（神經病變、視網膜病變和腎病變）

我們僅發現有關糖尿病腎病變的數據。一項 RCT 納入了 60 例患有明顯腎病變的 2 型糖尿病患者，分析了在 RAS 抑制劑中添加水飛薊素在減緩糖尿病腎病變進展方面的有效性和安全性[19]。兩組血清肌酸酐變化的平均值無顯著差異（水飛薊素組平均變化：0.021（-0.027 至 0.07），安慰劑組平均變化：0.025（-0.031 至 0.081）；組間差異：-0.004（ −0.076 至0.069 ））。 eGFR 也報告了類似的結果：水飛薊素組平均變化量：-2.03（-6.81 至2.74）mL/min/1.73 m2，安慰劑組平均變化量：-1.81（-5.75 至2.14）mL/min/1.73 m2 ；組間差異：-0.23（-6.28至5.82）mL/min/1.73 m2。

本次試驗也分析了蛋白尿的變化。兩組平均 UACR 水平均下降：水飛薊素組為 -566（-827 至 -305）mg/g，安慰劑組為 -219（-454 至 16）mg/g。然而，水飛薊素組的減幅明顯較高。此外，在治療期結束時，水飛薊素組有 12 名患者的 UACR 較基線下降超過 50%，而安慰劑組只有 6 名患者 (P = 0.09)。

7.7.3.血糖控制

四項試驗顯示，服用水飛薊素可顯著降低空腹血糖值（平均差 [MD]（-26.86 mg/dL；95% CI [-35.42, -18.30]））[19, 26, 28, 29] 。同樣，與安慰劑相比，水飛薊素治療顯著降低了 HbA1c 水平 ([MD] 1.07; 95% CI [-1.73–0.40]);見圖4。

7.7.4.脂質控制

三項研究報告了該結果的數據[19, 26, 29]。兩組之間沒有差異：膽固醇水平的 MD 為 -2.48 mg/dL； 95% 可信區間 −23.14-18.18； HDL 膽固醇的 MD 為 -5.27 mg/dL； 95% 可信區間 −24.20-13.66；三酸甘油酯的 MD 為 13.87 mg/dL； 95% 可信區間 −9.12-36.67；見圖5。

7.7.5.不良事件

只有兩項研究報告了不良事件；除了胃腸道失調和頭痛（一項研究報告的數據）外，水飛薊素被發現是安全的，沒有重大副作用（見表2）。

8.討論

對270 名患者進行的5 項RCT 試驗提供了低品質至極低品質的證據，結果表明，對2 型糖尿病患者常規服用水飛薊素可能會改善血糖控制，對血脂狀況沒有影響，對CKD 的影響不精確。沒有系統地報告不良反應。

近十餘年來，水飛薊素逐漸被人們認識到是治療糖尿病的有希望的補充藥物。四項研究表明，與安慰劑相比，水飛薊素治療可顯著改善血糖控制。研究結果也觀察到了異質性。這可能是由於所用水飛薊的劑量和治療方案不同所造成的。此外，基線空腹血糖值的巨大差異也可能起到一定作用。

然而，儘管流行病學和病理生理學研究顯示第 2 型糖尿病患者的高血糖與死亡率和心血管風險增加有關 [31]，但血糖降低程度與心血管風險降低之間的關聯尚不清楚。評估強化血糖控制對第 2 型糖尿病患者主要結果的影響的臨床試驗結果令人失望。控製糖尿病心血管風險行動 (ACCORD) 的主要試驗結果表明，以 HbA1c 水平低於 6.0% 為目標的治療策略增加了全因死亡率（與標準治療組相比，強化治療組在此隨訪期間，死亡率相對增加了22%，絕對增加了1.0%，心血管原因死亡的差異也相似)[32]。此外，最近發表的 ACCORD 次要分析結果（包括輕度至中度 CKD 患者）令人失望 [33]。強化血糖控制與心血管死亡率增加 41% 以及全因死亡率增加 31% 有關 [33]。 Hemmingsen 等人最近進行了一項系統性評價，其中包括對隨機臨床試驗的薈萃分析和試驗序貫分析。研究表明，對於第 2 型糖尿病患者而言，強化血糖控制並未顯著降低主要結局指標 [34]。在這項統合分析中（包括 20 項 RCT 的 28,614 名第 2 型糖尿病患者），強化血糖控制並未降低全因死亡率（RR 1.02；95% CI 0.91–1.13）。此外，它並沒有降低心血管死亡風險（RR 1.11; 95% CI 0.92–1.35）。統合分析顯示強化治療降低了非致命性心肌梗塞的風險（RR 0.85，95% CI 0.76–0.95，P = 0.004），但這並未在試驗序貫分析中得到證實。此外，腎臟病的減少並不顯著（RR 0.83；95% CI 0.64–1.06）。此外，強化血糖控制會使患者發生嚴重低血糖的相對風險增加30%。 2 型糖尿病患者存在多種脂質異常，包括乳糜微粒殘留水平高、LDL 水平升高以及 HDL 水平降低 [35]。血脂異常是糖尿病患者大血管併發症的主要危險因子。多項臨床試驗表明，血脂控制對患有冠心病的糖尿病患者的心血管疾病結果以及心血管疾病的一級預防有良好的效果[36, 37]。最近的一項薈萃分析包括了 14 項隨機試驗（平均追蹤 4.3 年）的 18,000 多名糖尿病患者的數據，結果顯示，每增加 mmol/ LDL膽固醇降低[37]。

在我們的系統性回顧中，水飛薊素治療未能成功改善血脂指標。多項實驗或人體研究提供了不同的數據。在血脂水平受損的大鼠中施用水飛薊素可顯著降低 LDL、VLDL、三酸甘油酯和膽固醇，同時升高 HDL 膽固醇 [38]。水飛薊素似乎可以降低細胞內膽固醇的酯化（透過降低醯基輔酶 A 酶活性）。水飛薊素抑制 HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶 A）還原酶，減少膽固醇的合成[39]。此外，水飛薊素還能部分拮抗肝臟三酸甘油酯含量的增加、VLDL 合成的減少、腸道中游離 VLDL 分泌的減少 [40, 41]。

此外，它還透過下調脂肪形成因子（如過氧化物酶體增殖激活受體γ (PPARγ)、CCAAT 增強子結合蛋白α (C/EBPα) 和脂肪酸結合蛋白4 (FABP4)）來減少脂質積累[42]。然而，人體研究卻顯示出不同的結果。幾項小型人體研究 [40, 41] 證實了實驗研究報告的益處，而其他小型研究並未證實使用水飛薊素後脂質代謝有顯著改善。

在得出確切結論之前，還需要進一步研究。目前還沒有關於水飛薊素對主要結果（死亡率或糖尿病腎病變進展）的影響的確鑿數據。僅有一項為期較短的小型研究治療期的結果表明，患有明顯腎病的 2 型糖尿病患者的蛋白尿減少。抑制發炎介質和減弱氧化壓力可能是觀察到這種療效的可能機制。

此系統性回顧有許多潛在的限制。首先，研究數量少、樣本量小、追蹤期短，限制了我們的統合分析的能力。不同的水飛薊素產品（沒有使用配方的具體細節）和不同的劑量方案、治療時間和終點也使得在研究之間進行有意義的比較變得困難。此外，尚不清楚如何將血糖控制等替代結果轉化為患者相關結果，包括進展至末期腎病變和死亡率。這值得進一步調查。

致謝︰本研究的部分內容由雅西醫藥大學資助（資助編號 1643/01.02.2013）。

利益衝突︰作者聲明他們沒有利益衝突。

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